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典型案例报道

微生物来源限定的权利要求的合理概括
发布时间:2017-05-08
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生物领域在涉及蛋白质或核酸的权利要求中,经常会遇到用微生物来源来限定蛋白质或核酸的撰写方式,审查过程中一般都会涉及权利要求保护范围是否能得到说明书支持的问题。《专利审查指南》对此类撰写形式的权利要求并没有明确的规定。本文中,笔者结合一个无效宣告请求案例探讨微生物来源限定对涉及蛋白质或核酸的权利要求的限定作用。

  生物领域在涉及蛋白质或核酸的权利要求中,经常会遇到用微生物来源来限定蛋白质或核酸的撰写方式,审查过程中一般都会涉及权利要求保护范围是否能得到说明书支持的问题。《专利审查指南》对此类撰写形式的权利要求并没有明确的规定。本文中,笔者结合一个无效宣告请求案例探讨微生物来源限定对涉及蛋白质或核酸的权利要求的限定作用。

  【案情简介】

  在一起专利权无效案件的无效阶段,专利权人修改后的权利要求6、10为:“6.一种具有葡糖淀粉酶活性的分离的酶,与SEQ ID NO:7中所示全长序列之间同源的程度至少为99%,并且具有由等电聚焦测定的低于3.5的等电点。10.根据权利要求6-9任一项的分离的酶,所述的酶来源于丝状真菌Talaromyces属,其中丝状真菌是T.emersonii菌株。”

  针对上述权利要求6、10,国家知识产权局专利复审委员会(下称专利复审委员会)作出第17956号无效宣告请求审查决定,其认为,作为蛋白质一级结构的氨基酸序列是其空间结构的基础,而蛋白质的空间结构又是其功能的基础,同源性较高的蛋白质是否具有相似的空间结构和相似的功能,主要取决于那些在维系其空间结构以及功能、活性中起关键作用的氨基酸残基的差异,以及这些差异是否足以改变其空间构象和相应的生物学功能及活性,如果蛋白质氨基酸序列中的一些甚至一个起关键作用的氨基酸改变,就会导致蛋白质空间结构与生物学活性或功能的巨大变化,在说明书缺乏实验证据来证实具有这些技术方案中所限定的同源性的具体序列确实能实现本发明目的的情况下,本领域技术人员不清楚该同源性范围内除实施例以外的具体哪些多肽能实现本发明的目的,因此权利要求6涉及同源性的技术方案得不到说明书的支持。

  T.emersonii菌株与T.emersonii CBS 793.97属于同一种菌株,而本领域通常认为同一种个体中,某种具体功能的活性基因在基因组层次上一般仅具有一种序列,或者其所具有的同源性极高的变体序列也会具有所述功能,但如果物种来源在进化地位上差异比较大时,很可能会有即使同源性高的序列,也不具有所述功能的情况存在,因此在说明书已经证实了来源于T.emersonii CBS 793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基础上,本领域技术人员通常可以预计来源于T.emersonii菌株,且与SEQ ID NO:7全长序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性,因此,权利要求10能够得到说明书的支持。

  该案一审判决和二审判决认为,权利要求6中的SEQ ID NO:7序列由591个氨基酸构成,该说明书中未对上述序列中在较热环境下仍能够稳定地将淀粉转化为葡萄糖作用的保守氨基酸进行具体限定。权利要求10虽然限定了序列来源的具体菌属和菌株,但权利要求10中引用权利要求6中有关同源性限定的内容使得权利要求10仍然包含了可在SEQ ID NO:7序列中任何位置的氨基酸可以发生5-6个氨基酸变化的情况,即仍包括了大量相对于SEQ ID NO:7序列而发生取代、添加或缺失一个或几个氨基酸而发生变化的其他氨基酸序列,而氨基酸序列中发生的相关变化,尤其是起到保守氨基酸作用的变化,都可能会导致原有氨基酸序列特定功能的丧失。本专利说明书中对相对于SEQ ID NO:7序列发生改变后而形成的氨基酸序列能否保持在较热环境下稳定地将淀粉转化为葡萄糖的特定活性,未能给出充分的实验数据予以支持。因此权利要求10得不到说明书的支持。

  目前,(2016)最高法行再85(86)号再审判决维持了该无效审查决定,认为99%同源性和菌种的双重限定已使得权利要求10的保护范围限缩至极其有限的酶。

  【案例评析】

  笔者认为,本专利属于生物技术领域中涉及新蛋白质产品的发明,这类发明往往具有较高的产业应用价值。对这类发明,当事人采用的常见撰写方式是用氨基酸序列(即一级结构)同源性来进行限定,但由于基于蛋白的一级结构改变来预期其功能存在较大的困难,这也导致授予该类发明多大的权利要求保护范围一直是业界关注的焦点。

  本专利权利要求中主要涉及序列的同源性限定和微生物来源限定,属于生物领域涉及序列的典型限定方式。两种蛋白之间的同源性表明由第一个序列(即原序列)衍生出第二个序列(即变体)时两个蛋白质序列间具有相同的程度。如A序列与B序列的同源性为90%,则表明A序列与B序列之间相同的程度为90%。通常情况下,同源性越高,变体序列与原序列的结构越类似,功能越可能趋于一致。反之,同源性越低,变体与原序列差异性越大,涵盖的变体数量越多。而微生物种是微生物的一个基本分类单位,它是一大群表型特征高度相似、亲缘关系极其接近,与同属内其他种有着明显差异的菌株的总称。菌株又称品系(在病毒中则称毒株或株),表示任何由一个独立分离的单细胞(或单个病毒粒子)繁殖而成的纯种群体及其一切后代。因此,一种微生物每一不同来源的纯培养物均可称为该菌种的一个菌株。采用微生物来源限定生物序列,表明相应的序列来源于所述的微生物,而不是人工的可以任意突变的序列。

  本案中,独立权利要求6限定了具有葡糖淀粉酶的活性和至少99%的同源性,SEQ ID NO:7全长为591个氨基酸,其限定的保护范围应为与SEQ ID NO:7具有任意的5、6个氨基酸变化并具有葡糖淀粉酶活性的蛋白质。因此权利要求6中用“99%同源性”限定的蛋白序列的范围很大,本领域技术人员要从中筛选出具有葡糖淀粉酶活性的蛋白序列需要花费过度的劳动,因此所保护的范围得不到说明书的支持。

  权利要求10中采用微生物来源限定进一步缩小了保护范围,其所要求保护的酶来源于T.emersonii菌种,而并不是通过任意的5、6个氨基酸变化所获得的酶。T.emersonii菌种是已知的一种嗜热真菌,属于化能异养微生物。葡糖淀粉酶能够将淀粉转化为葡萄糖,供微生物进一步的氧化代谢。T.emersonii菌种一般都能将淀粉转化为葡糖,即其中普遍存在葡糖淀粉酶。T.emersonii CBS 793.97则是属于T.emersonii菌种中的一种具体的菌株,而本领域通常认为同一种个体中,某种具体功能的活性基因,如酶在基因组层次上一般仅具有一种序列,或者其所具有的同源性极高的变体序列也会具有所述功能,但如果物种来源在进化地位上差异比较大时,很可能会有即使同源性高的序列,也不具有所述功能的情况存在。也就是说,限定了来源于T.emersonii菌种后,其氨基酸突变并不是任意的,而是有限的来源于T.emersonii菌种的天然存在的突变体,并不包括人工变体制备方法制备得到的仅符合同源性要求的变体。即同时满足来源于T.emersonii菌种,并与SEQ ID NO:7中所示序列之间同源的程度至少为99%的序列范围是很小的。在这有限的范围内,本领域技术人员可经过有限次或适量的试验即可确定哪些变体具有葡糖淀粉酶的活性。因此权利要求10的保护范围能够得到说明书的支持。

  由以上分析可以看出,微生物来源限定对蛋白质或核酸权利要求的保护范围具有显著的影响。在评述是否得到说明书的支持时,需要考虑微生物来源对权利要求的限定作用,而不能单纯从实施例出发,要求必须有实验数据的支持。在考虑微生物来源对权利要求的限定作用时,应该从本领域技术人员的角度出发,结合说明书和本领域的技术特点,综合分析微生物来源实质的限定作用。通过对这起案件的审理,专利复审委员会详细诠释了判断生物领域中涉及生物序列的权利要求的保护范围是否合理的考量因素,此外,相关考量因素的判定有助于本领域技术人员解读和明晰该类发明可授权范围的边界。(吴文英 作者单位:国家知识产权局专利复审委员会)