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| 04年复审请求审查决定 第4479号 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会 复审请求审查决定
一、案由 本复审请求涉及名称为“肽的不含水的质子制剂”的发明专利申请(下称本申请)。 2002年9月20日，国家知识产权局发出第一次审查意见通知书，认为本申请的权利要求27-35、40是疾病治疗方法，属于专利法第25条规定的不授予专利权的范围；权利要求1-5、8、9、11-26、36－39不具备专利法第22条第2款规定的新颖性；权利要求11-14不符合专利法第26条第4款的规定，以及权利要求1、4-7、38和39不符合实施细则第21条的规定。 2003年4月7日，申请人在答复第一次审查意见通知书时修改了权利要求书和说明书。修改后的权利要求书如下： “1.一种可施用于患者的稳定的非水制剂，所述制剂含有： a)至少一种肽化合物;和 b)所述肽化合物的溶剂，该溶剂由至少一种非水质子溶剂组成，其中所述肽化合物溶解在所述溶剂中，溶解度至少为10%(w/w)。 2.权利要求1的制剂，其中所述制剂于37℃放置至少2个月仍是稳定的，从而在37℃下2个月后，至少65%的化学和物理性稳定的肽化合物得到保留。” 3.权利要求1的制剂，所述制剂含有至少约10%(w/w)的肽化合物。 4.权利要求1的制剂，所述制剂含有至少约30%(w/w)的肽化合物。 5.权利要求1的制剂，其中所述肽化合物是LHRH相关化合物。 6.权利要求5的制剂，其中所述肽化合物选自由亮丙瑞林(leuprolide)、LHRH、那法瑞林(nafarelin)和性瑞林(goserelin)组成之组。 7.权利要求1的制剂，所述制剂适用于可植入的药物递送装置。 8.权利要求1的制剂，其中所述的至少一种非水质子溶剂选自由PG、PEG和甘油组成之组。 9.权利要求1的制剂，所述制剂形成凝胶。 10.权利要求1的制剂，所述制剂另外还含有至少一种非水的极性非质子溶剂。 11.权利要求1的制剂，其中所述的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。 12.权利要求1的制剂，所述制剂另外还含有选自由赋形剂、表面活性剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的至少一种。 13.权利要求1的制剂，其基本上由溶于PG或PEG或其混合物中的约30%至约50%(w/w)的LHRH相关化合物醋酸亮丙瑞林组成。 14.制备权利要求1的稳定的非水制剂的方法，其中包括提供至少一种肽化合物，选择该肽化合物的溶剂，所述溶剂由该肽化合物在其中的溶解度至少为10%(w/w)的至少一种非水质子溶剂所组成，以及将所述肽化合物溶解在该非水质子溶剂中。 15.权利要求14的方法，其中溶解了至少约10%(w/w)的肽化合物。 16.权利要求14的方法，其中溶解了至少约30%(w/w)的肽化合物。 17.权利要求14的方法，其中所述肽化合物是LHRH相关化合物。 18.权利要求17的方法，其中所述肽化合物选自由亮丙瑞林、LHRH、那法瑞林和性瑞林组成之组。 19.权利要求14的方法，其中所述制剂适用于可植入的药物递送装置。 20.权利要求14的方法，其中所述的至少一种非水质子溶剂选自由PG、PEG和甘油组成之组。 21.权利要求14的方法，其中所述制剂形成凝胶。 22.权利要求14的方法，所述方法另外还包括加入至少一种非水极性非质子溶剂的步骤。 23.权利要求22的方法，其中所述的极性非质子溶剂是DMSO或DMF。 24.权利要求14的方法，所述方法另外还包括加入选自由赋形剂、表面活性剂、增溶剂和防腐剂组成之组中至少一种的步骤。 25.权利要求14的方法，其中于PG或PEG或其混合物中溶解了约30%至约50%(w/w)的LHRH相关化合物醋酸亮丙瑞林。 26.权利要求14的方法用于生产在照射后仍保持稳定的制剂的用途。 27.权利要求26的方法用于生产在37℃放置至少一年后稳定的制剂的用途。 28.权利要求14的方法用于生产稳定的非水制剂的用途，所述制剂在不使用常规的抑菌、杀菌或杀芽孢剂时即表现出抑菌、杀菌或杀芽孢活性。 29.权利要求28的用途，其中所述肽是亮丙瑞林，其以50-400mg/ml的浓度存在于制剂中。 30.权利要求22或23的方法用于制备非胶凝制剂的用途。 31.权利要求30的用途，其中所述肽选自亮丙瑞林、性瑞林和降钙素。” 2003年6月20日，针对上述修改后的申请文件，国家知识产权局以本申请权利要求1-8、14-20不符合专利法第22条第2款的规定、权利要求10-12、22-24不符合专利法第26条第4款的规定以及权利要求1-25与权利要求26-31之间不符合专利法第31条第1款的规定为由驳回了本申请。 驳回理由概括为: (1).由于对比文献1-4(WO9406452、US5589167、EP312052、US4897256)均公开了含有肽和非水质子溶剂(如醇类)的肽制剂，且权利要求1和2中的功能特征和理化参数不能作为区别于现有技术的特征来考虑，因此，权利要求1和2不具备新颖性。 (2).权利要求3和4相对于文献2无新颖性;权利要求5和6相对于文献4无新颖性;权利要求7相对于文献3无新颖性;权利要求8相对于文献1无新颖性;权利要求中14-20是前述权利要求所述制剂的配制方法，本身并无任何特征，其新颖性取决于制剂本身，因此不具备新颖性。 (3).权利要求10-12所描述的技术方案未以实施例的方式加以详细介绍以及权利要求22-24未以说明书为根据，不符合中国专利法第26条第4款的规定。 (4).由于产品的生产方法与该生产方法的应用不属于一个总的发明构思，因此权利要求26-31与权利要求1-25之间不符合专利法第31条第1款的规定。 申请人(下称请求人)对该驳回决定不服，于2003年9月30日向专利复审委员会提出了复审请求，认为： (1)本领域普通技术人员清楚包含肽和非水质子溶剂的混合物之间也是存在差别的，例如有些肽是溶于溶剂中形成的是溶液，而有些肽则只是悬浮在溶剂中形成的是悬液，这两种形式的制剂性质存在差异。“所述肽化合物溶解在所述溶剂中”描述的是要求保护的制剂中活性成分的存在状态－“溶解”，不属于功能性语言。 (2)对比文件1-4均未公开权利要求1的技术方案。对比文件1公开的是一种悬浮液，其中提及PEG可用作悬浮载体，可将蛋白质分散到PEG中制成制剂。对比文件1的实施例涉及的均是悬浮液配方制备，甚至多种配方后都对悬液的再分散性进行了评述。在权利要求1具备新颖性的情况下，其从属权利要求也具备新颖性。 (3)说明书第19页实施例7说明了本发明制剂中含有对羟基苯甲酸甲(或丙)酯时仍具有很好的稳定性。而且，说明书第10页倒数第2行至第11页第3行还公开了加入极性非质子溶剂可防止制剂的胶凝作用。至于其它的任选添加成分，对于普通技术人员而言都是显而易见并常规使用的，因此权利要求10-12和22-24得到了说明书的实质支持。 (4)以权利要求26-31和权利要求14之间缺乏单一性作为驳回理由，没有给申请人发表意见和/或修改申请的机会，违反听证原则。 经形式审查合格后，专利复审委员会受理了该复审请求，并于2003年11月24日向请求人发出复审请求受理通知书，同时向国家知识产权局原审查部门发出前置审查通知书。 国家知识产权局原审查部门对复审请求进行了前置审查，坚持原驳回决定。 针对该复审请求，专利复审委员会组成合议组，对本案进行审理。经审查，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出复审决定。 二、决定的理由 1.关于单一性问题 专利法第38条规定：发明专利申请经申请人陈述意见或者进行修改后，国务院专利行政部门仍然认为不符合本法规定的，应当予以驳回。 如果审查程序中没有给予申请人针对驳回决定所采用的理由、证据或者认定的事实陈述意见的机会，其审查违反法定程序。 就本案而言，原审查部门在第一次审查意见通知书中未涉及单一性问题。申请人在答复第一次审查意见通知书时为克服权利要求27-35和40不符合专利法第25条的规定的缺陷，修改了权利要求书，增加了权利要求26-31。由此，原审查部门在驳回决定中以新撰写的这几项权利要求是权利要求14所述制剂生产方法的应用，而该产品的生产方法与该生产方法的应用不属于一个总的发明构思为理由认为权利要求26-31与权利要求1-25之间不符合专利法第31条第1款的规定。合议组认为，原审查部门在驳回本申请之前没有给予申请人针对该驳回决定中所采用的上述驳回理由及认定的事实进行至少一次陈述意见的机会，其审查违反了法定程序，因此，原审查部门以权利要求26-31不符合专利法第31条第1款的规定的驳回理由不符合专利法第38条的规定，应予撤销。 2.关于支持问题 专利法第26条第4款规定的“权利要求书应当以说明书为依据”，是指权利要求应当得到说明书支持，而支持是指权利要求所要求保护的技术方案在说明书中描述过，或者能由所属技术领域的技术人员从说明书中公开的内容概括得出。 就本案而言，权利要求10-12是权利要求1的从属权利要求,它们分别在权利要求1的制剂基础上增加了不同的附加成分。也就是，权利要求10增加了附加成分“至少一种非水的极性非质子溶剂”；权利要求11进一步限定“极性非质子溶剂是DMSO或DMF”；权利要求12增加了附加成分“选自由赋形剂、表面活性剂、增溶剂和防腐剂组成之组中的至少一种”。 针对本申请制剂中的上述附加成分，申请人在说明书中已经给出了加入这些附加成分的作用和效果的相应解释或实施例：例如说明书第10页倒数第2行至第11页第3行阐述了加入极性非质子溶剂的作用即“我们出乎意料地发现在某些肽如亮丙瑞林、性瑞林和降钙素的不含水的质子溶剂制剂中加入极性非质子溶剂如DMSO可防止制剂的胶凝作用。这显然是因为不含水的极性非质子溶剂使肽形成了无规卷曲/α螺旋构型，这种构型不会再折叠成β折叠结构因而不会发生胶凝，因此这些溶剂具有抗胶凝剂的作用”；另外，说明书第15页表Ⅲ－醋酸亮丙瑞林不含水的质子制剂在较高温度下放置7天后的稳定性试验中证实了加入赋形剂(如EDTA)的效果即“含1%EDTA的PG”的制剂在较高温度下放置7天时保持较高的稳定性(亮丙瑞林百分比为80%)；说明书第19页实施例7说明了本发明制剂中含有防腐剂－对羟基苯甲酸甲(或丙)酯时仍具有很好的稳定性。综上所述，在没有证据表明本申请所述肽的稳定的非水制剂只能加入本申请说明书中已经提及的上述几种助剂的情况下，所属技术领域的技术人员在说明书中已经给出的技术情报的基础上并依据其所具有的一般知识应明了也可采用说明书中未提及的其它助剂配制成稳定的肽的非水制剂(尽管制剂的稳定性水平可能不同)；也就是说没有理由怀疑在上述权利要求保护范围内的其它助剂不可以实施。因此，本案合议组认为，权利要求10-12和22-24可以得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。 3.关于新颖性问题 专利法第22条规定，新颖性，是指在申请日以前没有同样的发明或者实用新型在国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的发明或者实用新型由他人向国务院专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以后公布的专利申请文件中。 如果一项权利要求请求保护的技术方案与现有技术所公开的技术方案相比，存在实质上的差别，则其相对于该现有技术具备新颖性。 (1) 关于对比文件2 原审查部门在驳回决定中引用对比文件2(US5589167)来评价权利要求1-4的新颖性，但是对比文件2是一份美国专利说明书，其公开日为1996年12月31日，而本申请的优先权日为1996年7月3日，由此可见，对比文件2是在本申请的优先权日之后公开的出版物。因此，不能用来评价本申请权利要求1-4的新颖性。 (2) 关于新颖性的判断原则 在新颖性的审查中，应当将各项权利要求与每一项现有技术的技术内容单独进行比较，即根据“单独对比原则”对所涉及的权利要求逐一进行分析，如果其技术领域、所要解决的技术问题和技术方案实质上相同、预期效果相同，则认为二者为同样的发明。 就本案而言，独立权利要求1要求保护一种可施用于患者的稳定的非水制剂，所述制剂含有：a)至少一种肽化合物；和b)所述肽化合物的溶剂，该溶剂由至少一种非水质子溶剂组成，其中所述肽化合物溶解在所述溶剂中，溶解度至少为10%(w/w)。通过分析，权利要求1包含三个技术特征即肽化合物、非水质子溶剂、溶解状态(溶解度)。然而在判断权利要求1的新颖性时，原审查部门在驳回决定中仅笼统地指出：“权利要求1、2与上述文献任意之一相比均失去新颖性，不符合中国专利法第22条第2款之规定。这些现有技术的肽制剂都如该权利要求1、2所述特征一样，含有肽和所谓非水质子溶剂(如醇类)，根据这些特征，该权利要求1、2已无新颖性可言。功能性语言不容许写入权利要求中；至于理化指标，审查员也无法据此将其与现有技术的该类制剂加以对比，因此，这些描述不能作为区别于现有技术的特征来考虑。”驳回决定中却始终没有将权利要求1的所有技术特征与对比文件的技术内容进行一一对比评述和分析、具体和明确指出上述对比文件中能够使本申请权利要求1丧失新颖性的具体技术方案和所引用的对比文件的相关段落，更没有逐一分析阐明本申请权利要求1在其所属技术领域、所要解决的技术问题、技术方案以及预期技术效果等方面与现有技术具体技术方案相同的理由以及功能性特征“溶解状态(溶解度)”不允许写入权利要求1中的理由。因此，合议组认为，驳回决定的驳回理由不充分，权利要求1不具备新颖性的结论不予支持。 (3) 关于权利要求1的新颖性 对比文件1(WO9406452A，公开日为1994年3月31日)，其中公开了一种非水组合物，包括悬浮于聚乙二醇(PEG300-600)的蛋白质(如生长素)； 对比文件3(EP0312052A1，公开日为1989年4月19日)，其中公开了一种药物组合物，该组合物是由多肽和水溶性多糖组成的粉末状制剂； 对比文件4(US4897256，公开日为1990年1月30日)，其中公开了一种制剂，该制剂是由肽(LHRH类似物)和亲脂性反离子剂、表面活性剂等组成的气溶胶状制剂； 本专利的权利要求1要求保护一种可施用于患者的稳定的非水制剂，所述制剂含有：a)至少一种肽化合物；和b)所述肽化合物的溶剂，该溶剂由至少一种非水质子溶剂组成，其中所述肽化合物溶解在所述溶剂中，溶解度至少为10%(w/w)； 该权利要求所要求保护的技术方案与对比文件1所公开的内容相比，区别是权利要求1中记载的制剂是“溶液”状态，而对比文件1记载的是“悬液”状态，由于这两种肽制剂的存在状态不同，并且权利要求1中限定溶解度至少为10%(w/w)，因此权利要求1的技术方案与对比文件1的技术方案不同，符合专利法第22条第2款规定的新颖性。 该权利要求所要求保护的技术方案与对比文件3所公开的内容相比，区别是权利要求1中记载的制剂是“溶液”状态，而对比文件3记载的是“粉末”状态，由于这两种肽制剂的存在状态不同，并且权利要求1中限定溶解度至少为10%(w/w)，因此权利要求1的技术方案与对比文件3的技术方案不同，符合专利法第22条第2款规定的新颖性。 该权利要求所要求保护的技术方案与对比文件4所公开的内容相比，区别是权利要求1中记载的制剂是“溶液”状态，而对比文件4记载的是“气溶胶”状态，由于这两种肽制剂的存在状态不同，并且权利要求1中限定溶解度至少为10%(w/w)，因此权利要求1的技术方案与对比文件4的技术方案不同，符合专利法第22条第2款规定的新颖性。 (4) 关于权利要求2-8的新颖性 权利要求2-8是权利要求1的从属权利要求，是对权利要求1的进一步限定，在权利要求1具备新颖性的情况下，权利要求2-8也具备专利法第22条第2款规定的新颖性。 (5) 关于权利要求14－20的新颖性 权利要求14－20要求保护的是权利要求1的稳定的非水制剂的制备方法，其中包括提供至少一种肽化合物，选择该肽化合物的溶剂，所述溶剂由该肽化合物在其中的溶解度至少为10%(w/w)的至少一种非水质子溶剂所组成，以及将所述肽化合物溶解在该非水质子溶剂中，在权利要求1的制剂产品相对于对比文件1、3、4具备新颖性的基础上，权利要求14-20所述产品的制备方法权利要求自然也具备新颖性。 基于上述理由，合议组作出如下决定。 三、决定 撤销国家知识产权局对该发明专利申请作出的驳回决定，由原审查部门以驳回决定依据的文本继续进行审批程序。 复审请求人对本决定不服的，可根据专利法第41条第2款的规定，自收到本决定之日起三个月内向北京市第一中级人民法院起诉。 2006-10-20
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